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アジュバントとはいったいなんなのでしょうか？[[アジュバント - Wikipedia>http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%90%E3%83%B3%E3%83%88]]には次のように載っています。
>アジュバントは、抗原性補強剤とも呼ばれ、抗原と一緒に注射され、その抗原性を増強するために用いる試薬である。
また、当サイトの[[ワクチンとは？>http://www44.atwiki.jp/cervarix/pages/39.html]]、[[アジュバントって何？>http://www44.atwiki.jp/cervarix/pages/43.html]]も合わせて参照して頂ければ幸いです。
では、[[サーバリックスの添付書類>http://glaxosmithkline.co.jp/medical/medicine/item/cervarix/cervarix.pdf]]から成分をみてみましょう。
>|>|成分|分量|
>|有効成分|ヒトパピローマウイルス16型L1たんぱく質ウイルス様粒子|20μg|
>|~|ヒトパピローマウイルス18型L1たんぱく質ウイルス様粒子|20μg|
>|添加物|3-脱アシル化-4'-モノホスホリルリピッドA|50μg|
>|~|水酸化アルミニウム懸濁液(アルミニウムとして)|500μg|
>|~|>|塩化ナトリウム(等張化剤)、リン酸ニ水素ナトリウム(緩衝剤)、pH調節剤|
この中でアジュバントといわれるのが「水酸化アルミニウム懸濁液」であり、アジュバントを活性化させる物質が「3-脱アシル化-4'-モノホスホリルリピッドA」です。この2つをまとめてアジュバントということもあるようで、AS04と呼ばれています。
Wikipediaに戻って水酸化アルミニウムに関する部分をみてみます。
>:沈降性アジュバント（抗原が吸着する無機物の懸濁剤）|水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム（アラム、Alum）、リン酸カルシウム、リン酸アルミニウム、ミョウバン、ペペス、カルボキシビニルポリマーなど。&br()病原体やある抗原を吸着し、接種局所病原体を固定する利点もあるが、その性質の為、接種部位が硬結しやすい。
サーバリックスに含まれるアジュバントは「水酸化アルミニウム」であり「抗原を不溶化することで組織に長くとどめ、抗原を徐々に長期間遊離させること」を目的として使われており、「3-脱アシル化-4'-モノホスホリルリピッドA」によってその効果を活性化させるということです。
それではこの2成分についてそれぞれ調べていきます。
*3-脱アシル化-4'-モノホスホリルリピッドA
[[NIID(国立感染症研究所)の2006年2月のマンスリレポート>http://www.nih.go.jp/niid/reports/repo_06_02.html]]「3.学会公演等」の細胞化学部には次のように書いてあります。
>平成17年12月10日、桶本和男
>
>第28回日本分子生物学会（福岡） 「A potent adjuvant monophosphoryl lipid A triggers various immune responses, but not secretion of IL-1beta or activation of caspase-1」 （アジュバント活性として様々な免疫応答を誘導するmonophsphoryl lipid A は、 IL-1betaの産生やcaspase-1の活性化を引き起こさない）
>
>＜Monophosphoryl lipid A(MPL)はリポ多糖の部分分解産物である。 MPLはリポ多糖と同様にアジュバント活性を有するが、リポ多糖と異なり毒性が非常に低い。 リポ多糖の毒性と炎症反応とは密接な関係があり。MPLがinflammasomeと呼ばれる炎症反応に 必要な蛋白質複合体形成をマクロファージで誘導しない事がその低毒性の原因と思われる。＞
また、引用ででてきた[[リポ多糖 - Wikipedia>http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%AA%E3%83%9D%E5%A4%9A%E7%B3%96]]の生理作用をみると次のように書いてあります。
>LPSは上記に述べたシグナル伝達経路を介して種々の炎症性サイトカインの分泌を促進する作用を持つ。サイトカインの産生は細菌を除去するための生体防御反応として行われるが過剰になった場合に毒性が発現し、ショック状態に陥る（エンドトキシンショック）。また、LPSは抗原提示細胞である樹状細胞やマクロファージを活性化し、未分化なT細胞（ナイーブT細胞）を1型ヘルパーT細胞（Th1細胞）へと分化誘導する働きを持つ。このような作用を持つことからLPSは生物系の基礎研究においてin vivo及びin vitroの両方の系で炎症性刺激として多用されている。他にもLPSは発熱、多臓器不全、頻脈等の作用を有している。
すなわちアジュバントを活性化させる「リポ多糖」は過剰に摂取すると毒性が強いがその部分分解産物である「3-脱アシル化-4'-モノホスホリルリピッドA」はリポ多糖と同様にアジュバントを活性化させる作用はあるが、その毒性は非常に低いということです。
また、下記の論文においても、ワクチン効果を高める優れた物質である、とされています。
参考論文
Journal of Endotoxin Research, vol.12, No.5, (2006) 313-319
[[TLR4 agonists as immunomodulatory agents.>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17059695]]
*水酸化アルミニウム懸濁液
この水酸化アルミニウムがアジュバントが危険だと言っている人が最も危険視している成分です。
ところが、&bold(){破傷風ワクチン（トキソイド）のアジュバントにも水酸化アルミニウムが使われている}ことは知られてないようです。
また、&bold(){三種混合ワクチン}（百日せき・ジフテリア・破傷風）では、塩化&bold(){アルミニウム}が用いられています。
このように、水酸化アルミニウムなどの、アルミニウム塩類は、アジュバントとして非常に一般的なものなのです。
北里薬品産業株式会社などのHPで、製品情報を確認してみましょう。
では水酸化アルミニウムを調べてみます。[[水酸化アルミニウム Wikipedia>http://ja.wikipedia.org/wiki/%E6%B0%B4%E9%85%B8%E5%8C%96%E3%82%A2%E3%83%AB%E3%83%9F%E3%83%8B%E3%82%A6%E3%83%A0]]には次のように書いてあります。
>水酸化アルミニウム（すいさんかアルミニウム、Aluminium hydroxide）は化学式 Al(OH)3 で表される無機化合物である。比重は約2.42。酸やアルカリに溶け、水、アルコールに不溶。アルミニウム塩の水溶液にアンモニアを加えると白色ゲル状沈殿を起こすが、これが水酸化アルミニウムである。主に医薬品や吸着剤などに使用される。また、緑色顔料・ピーコックの原料でもある。 熱すると酸化アルミニウムになるが、その際に水が発生するため、水酸化アルミニウムを添加した紙は燃えない（炎を出さない）。この「不燃紙」は防火性の高い建築材料（壁紙）として使用されている。
これによると、水酸化アルミニウムは医薬品や顔料または壁紙として広く使われているようです。また、[[薬にもあるんです。うなぎと梅干し>http://www.yakujien.com/Pages/u_icho/smag.html]]の「水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム」には次のように書いてあります。
>制酸剤。胃のもたれ、潰瘍の原因となる胃酸を中和して胃壁への刺激や攻撃を弱めたり、粘膜を保護する作用もあります。 胃・十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多、消化不良性慢性下痢などの治療に使用されます。
つまり胃薬です。食べ(？)合わせとしては「ステーキ」「大量の牛乳」「他の医薬品」との相性が悪いようです。 市販されている代表的な胃腸薬で水酸化アルミニウムが含まれているものは「[[キャベジンコーワ細粒>http://hc.kowa.co.jp/cabagin/sairyu.php]]」があります。添付書類には3包分(1日分)に水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物として1370.0mgとあります。ちょっと雑ですが単純に6等分して1回分の水酸化アルミニウムの量を調べます。1回分は約230mgです。 また、[[制酸薬 - Wikipedia>http://ja.wikipedia.org/wiki/%E5%88%B6%E9%85%B8%E8%96%AC]]を調べてみると次のような記述があります。
>大きな副作用の頻度は少ない。胃粘膜保護作用があるために他の薬剤の吸収を妨げることがある。牛乳や、カルシウムを含むサプリメントと併用するとミルクアルカリ症候群を起こし、頭痛や吐き気、食欲不振を起こすことがある。炭酸飲料で飲むと、中和作用が炭酸に対して使われてしまい、胃酸に対する効果が損なわれることがある。腸溶性の薬品は胃の酸性の状況下では吸収されないよう作られているが、制酸薬と合わせて飲んだ場合は胃内がアルカリ性の傾向となるため、腸溶性薬品が腸まで到達しないことがある。アルミニウムの含まれる製剤は、腎機能が悪いと体内にアルミニウムが蓄積しアルミニウム脳症などを起こす危険性がある。
大きな副作用の頻度は少ないが、腎機能が悪い人は水酸化アルミニウムを含む薬剤を使用する場合はお医者さんに相談した方がいいみたいですね。では、アルミニウムをどの程度摂取しても構わないのかを調べてみます。「[[アルミニウムとアルツハイマー病の関連情報>http://hfnet.nih.go.jp/contents/detail970.html]]」には次のように書いてあります。
>ヒトは、医薬品や食物および飲料水から微量のアルミニウムを摂取しています。飲食物から摂取されたアルミニウムの99%以上はそのまま排泄されますが、およそ0.1%のアルミニウムが体内に吸収され、主に腎臓を通って尿中に排泄されます。しかし、この吸収率は生物種によって1%にまで上昇します。吸入によってはわずかしか吸収されず、基本的に経皮吸収はされません。微粒子の吸入は、嗅覚系を介して脳組織に直接移行します。
なるほど、腎機能が低下している人に注意が必要なのはこのことです。また、今回はサーバリックスに関する話なので「微粒子の吸入」は無関係です。さて、1日の摂取許容量はどの程度でしょうか。同じサイトにこの様に記載されています。
>JECFA(FAO/WHO Joint Expert Committee on Food Additives; FAO/WHO 合同食品添加物専門家委員会)による、暫定的週間耐容摂取量 (provisional tolerable weekly intake; PTWI)は、7mg/kg体重/週とされており、体重50kgの人で1日あたり50mgとなります。
体重50kgの人で1日の摂取許容量は50mgのようです。先ほどの表で水酸化アルミニウム懸濁液は500μg含まれていることがわかります。これは純粋なアルミニウムの量ではありませんがサーバリックスにはアルミニウムが500μg含まれていることにします。1mg=1000μgですから1日の許容量は50000μgでサーバリックスに含まれるアルミニウムの100倍です。しかもサーバリックスは0、1、6ヶ月後に接種しその効果が6〜7年間持続することが知られています。その間にサーバリックスによって摂取するアルミニウムの量は1500μg=1.5mgであり、その間の摂取許容量の合計を考えるとほとんど問題のない量です。また、これも純粋なアルミニウムの量ではありませんが、先程例に出した胃腸薬には1回分230mgの水酸化アルミニウムが含まれていたことを覚えていると思います。サーバリックスの水酸化アルミニウムの量を問題にするのであればこの胃腸薬は1回分230000μg、実にサーバリックスを1回接種する量の460倍含まれています。しかもそれを3食後に摂るのですからサーバリックスを接種することによる水酸化アルミニウムの被害を訴えるのであればこちらの胃腸薬の方が問題でしょう。しかし、この有名な胃腸薬で水酸化アルミニウムによる健康被害が出たということは1度も聞いたことがありません。つまりサーバリックスに含まれる水酸化アルミニウムの量で健康被害が出ることないといえるでしょう。
アジュバントとはいったいなんなのでしょうか？[[アジュバント - Wikipedia>http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%90%E3%83%B3%E3%83%88]]には次のように載っています。
>アジュバントは、抗原性補強剤とも呼ばれ、抗原と一緒に注射され、その抗原性を増強するために用いる試薬である。
また、当サイトの[[ワクチンとは？>http://www44.atwiki.jp/cervarix/pages/39.html]]、[[アジュバントって何？>http://www44.atwiki.jp/cervarix/pages/43.html]]も合わせて参照して頂ければ幸いです。
では、[[サーバリックスの添付文書>http://glaxosmithkline.co.jp/medical/medicine/item/cervarix/cervarix.pdf]]から成分をみてみましょう。
>|>|成分|分量|
>|有効成分|ヒトパピローマウイルス16型L1たんぱく質ウイルス様粒子|20μg|
>|~|ヒトパピローマウイルス18型L1たんぱく質ウイルス様粒子|20μg|
>|添加物|3-脱アシル化-4'-モノホスホリルリピッドA|50μg|
>|~|水酸化アルミニウム懸濁液(アルミニウムとして)|500μg|
>|~|>|塩化ナトリウム(等張化剤)、リン酸ニ水素ナトリウム(緩衝剤)、pH調節剤|
この中でアジュバントといわれるのが「水酸化アルミニウム懸濁液」であり、アジュバントを活性化させる物質が「3-脱アシル化-4'-モノホスホリルリピッドA」です。この2つをまとめてアジュバントということもあるようで、AS04と呼ばれています。
Wikipediaに戻って水酸化アルミニウムに関する部分をみてみます。
>:沈降性アジュバント（抗原が吸着する無機物の懸濁剤）|水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム（アラム、Alum）、リン酸カルシウム、リン酸アルミニウム、ミョウバン、ペペス、カルボキシビニルポリマーなど。&br()病原体やある抗原を吸着し、接種局所病原体を固定する利点もあるが、その性質の為、接種部位が硬結しやすい。
サーバリックスに含まれるアジュバントは「水酸化アルミニウム」であり「抗原を不溶化することで組織に長くとどめ、抗原を徐々に長期間遊離させること」を目的として使われており、「3-脱アシル化-4'-モノホスホリルリピッドA」によってその効果を活性化させるということです。
それではこの2成分についてそれぞれ調べていきます。
*3-脱アシル化-4'-モノホスホリルリピッドA
[[NIID(国立感染症研究所)の2006年2月のマンスリレポート>http://www.nih.go.jp/niid/reports/repo_06_02.html]]「3.学会公演等」の細胞化学部には次のように書いてあります。
>平成17年12月10日、桶本和男
>
>第28回日本分子生物学会（福岡） 「A potent adjuvant monophosphoryl lipid A triggers various immune responses, but not secretion of IL-1beta or activation of caspase-1」 （アジュバント活性として様々な免疫応答を誘導するmonophsphoryl lipid A は、 IL-1betaの産生やcaspase-1の活性化を引き起こさない）
>
>＜Monophosphoryl lipid A(MPL)はリポ多糖の部分分解産物である。 MPLはリポ多糖と同様にアジュバント活性を有するが、リポ多糖と異なり毒性が非常に低い。 リポ多糖の毒性と炎症反応とは密接な関係があり。MPLがinflammasomeと呼ばれる炎症反応に 必要な蛋白質複合体形成をマクロファージで誘導しない事がその低毒性の原因と思われる。＞
また、引用ででてきた[[リポ多糖 - Wikipedia>http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%AA%E3%83%9D%E5%A4%9A%E7%B3%96]]の生理作用をみると次のように書いてあります。
>LPSは上記に述べたシグナル伝達経路を介して種々の炎症性サイトカインの分泌を促進する作用を持つ。サイトカインの産生は細菌を除去するための生体防御反応として行われるが過剰になった場合に毒性が発現し、ショック状態に陥る（エンドトキシンショック）。また、LPSは抗原提示細胞である樹状細胞やマクロファージを活性化し、未分化なT細胞（ナイーブT細胞）を1型ヘルパーT細胞（Th1細胞）へと分化誘導する働きを持つ。このような作用を持つことからLPSは生物系の基礎研究においてin vivo及びin vitroの両方の系で炎症性刺激として多用されている。他にもLPSは発熱、多臓器不全、頻脈等の作用を有している。
すなわちアジュバントを活性化させる「リポ多糖」は過剰に摂取すると毒性が強いがその部分分解産物である「3-脱アシル化-4'-モノホスホリルリピッドA」はリポ多糖と同様にアジュバントを活性化させる作用はあるが、その毒性は非常に低いということです。
また、下記の論文においても、ワクチン効果を高める優れた物質である、とされています。
参考論文
Journal of Endotoxin Research, vol.12, No.5, (2006) 313-319
[[TLR4 agonists as immunomodulatory agents.>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17059695]]
*水酸化アルミニウム懸濁液
この水酸化アルミニウムがアジュバントが危険だと言っている人が最も危険視している成分です。
ところが、&bold(){破傷風ワクチン（トキソイド）のアジュバントにも水酸化アルミニウムが使われている}ことは知られてないようです。
また、&bold(){三種混合ワクチン}（百日せき・ジフテリア・破傷風）では、塩化&bold(){アルミニウム}が用いられています。
このように、水酸化アルミニウムなどの、アルミニウム塩類は、アジュバントとして非常に一般的なものなのです。
北里薬品産業株式会社などのHPで、製品情報を確認してみましょう。
では水酸化アルミニウムを調べてみます。[[水酸化アルミニウム Wikipedia>http://ja.wikipedia.org/wiki/%E6%B0%B4%E9%85%B8%E5%8C%96%E3%82%A2%E3%83%AB%E3%83%9F%E3%83%8B%E3%82%A6%E3%83%A0]]には次のように書いてあります。
>水酸化アルミニウム（すいさんかアルミニウム、Aluminium hydroxide）は化学式 Al(OH)3 で表される無機化合物である。比重は約2.42。酸やアルカリに溶け、水、アルコールに不溶。アルミニウム塩の水溶液にアンモニアを加えると白色ゲル状沈殿を起こすが、これが水酸化アルミニウムである。主に医薬品や吸着剤などに使用される。また、緑色顔料・ピーコックの原料でもある。 熱すると酸化アルミニウムになるが、その際に水が発生するため、水酸化アルミニウムを添加した紙は燃えない（炎を出さない）。この「不燃紙」は防火性の高い建築材料（壁紙）として使用されている。
これによると、水酸化アルミニウムは医薬品や顔料または壁紙として広く使われているようです。また、[[薬にもあるんです。うなぎと梅干し>http://www.yakujien.com/Pages/u_icho/smag.html]]の「水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム」には次のように書いてあります。
>制酸剤。胃のもたれ、潰瘍の原因となる胃酸を中和して胃壁への刺激や攻撃を弱めたり、粘膜を保護する作用もあります。 胃・十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多、消化不良性慢性下痢などの治療に使用されます。
つまり胃薬です。食べ(？)合わせとしては「ステーキ」「大量の牛乳」「他の医薬品」との相性が悪いようです。 市販されている代表的な胃腸薬で水酸化アルミニウムが含まれているものは「[[キャベジンコーワ細粒>http://hc.kowa.co.jp/cabagin/sairyu.php]]」があります。添付書類には3包分(1日分)に水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物として1370.0mgとあります。ちょっと雑ですが単純に6等分して1回分の水酸化アルミニウムの量を調べます。1回分は約230mgです。 また、[[制酸薬 - Wikipedia>http://ja.wikipedia.org/wiki/%E5%88%B6%E9%85%B8%E8%96%AC]]を調べてみると次のような記述があります。
>大きな副作用の頻度は少ない。胃粘膜保護作用があるために他の薬剤の吸収を妨げることがある。牛乳や、カルシウムを含むサプリメントと併用するとミルクアルカリ症候群を起こし、頭痛や吐き気、食欲不振を起こすことがある。炭酸飲料で飲むと、中和作用が炭酸に対して使われてしまい、胃酸に対する効果が損なわれることがある。腸溶性の薬品は胃の酸性の状況下では吸収されないよう作られているが、制酸薬と合わせて飲んだ場合は胃内がアルカリ性の傾向となるため、腸溶性薬品が腸まで到達しないことがある。アルミニウムの含まれる製剤は、腎機能が悪いと体内にアルミニウムが蓄積しアルミニウム脳症などを起こす危険性がある。
大きな副作用の頻度は少ないが、腎機能が悪い人は水酸化アルミニウムを含む薬剤を使用する場合はお医者さんに相談した方がいいみたいですね。では、アルミニウムをどの程度摂取しても構わないのかを調べてみます。「[[アルミニウムとアルツハイマー病の関連情報>http://hfnet.nih.go.jp/contents/detail970.html]]」には次のように書いてあります。
>ヒトは、医薬品や食物および飲料水から微量のアルミニウムを摂取しています。飲食物から摂取されたアルミニウムの99%以上はそのまま排泄されますが、およそ0.1%のアルミニウムが体内に吸収され、主に腎臓を通って尿中に排泄されます。しかし、この吸収率は生物種によって1%にまで上昇します。吸入によってはわずかしか吸収されず、基本的に経皮吸収はされません。微粒子の吸入は、嗅覚系を介して脳組織に直接移行します。
なるほど、腎機能が低下している人に注意が必要なのはこのことです。また、今回はサーバリックスに関する話なので「微粒子の吸入」は無関係です。さて、1日の摂取許容量はどの程度でしょうか。同じサイトにこの様に記載されています。
>JECFA(FAO/WHO Joint Expert Committee on Food Additives; FAO/WHO 合同食品添加物専門家委員会)による、暫定的週間耐容摂取量 (provisional tolerable weekly intake; PTWI)は、7mg/kg体重/週とされており、体重50kgの人で1日あたり50mgとなります。
体重50kgの人で1日の摂取許容量は50mgのようです。先ほどの表で水酸化アルミニウム懸濁液は500μg含まれていることがわかります。これは純粋なアルミニウムの量ではありませんがサーバリックスにはアルミニウムが500μg含まれていることにします。1mg=1000μgですから1日の許容量は50000μgでサーバリックスに含まれるアルミニウムの100倍です。しかもサーバリックスは0、1、6ヶ月後に接種しその効果が6〜7年間持続することが知られています。その間にサーバリックスによって摂取するアルミニウムの量は1500μg=1.5mgであり、その間の摂取許容量の合計を考えるとほとんど問題のない量です。また、これも純粋なアルミニウムの量ではありませんが、先程例に出した胃腸薬には1回分230mgの水酸化アルミニウムが含まれていたことを覚えていると思います。サーバリックスの水酸化アルミニウムの量を問題にするのであればこの胃腸薬は1回分230000μg、実にサーバリックスを1回接種する量の460倍含まれています。しかもそれを3食後に摂るのですからサーバリックスを接種することによる水酸化アルミニウムの被害を訴えるのであればこちらの胃腸薬の方が問題でしょう。しかし、この有名な胃腸薬で水酸化アルミニウムによる健康被害が出たということは1度も聞いたことがありません。つまりサーバリックスに含まれる水酸化アルミニウムの量で健康被害が出ることないといえるでしょう。
